新冠病毒無(wú)癥狀感染階段的存在，極大地增加了病毒傳播的隱蔽性，這也是新冠病毒得以如此大范圍傳播的關(guān)鍵。

浙江工業(yè)大學(xué)葉邦策教授團(tuán)隊(duì)的漆楠教授與其合作者從“宿主—病毒”相互作用的角度，揭示了新冠病毒激活并逃逸宿主天然免疫防線的策略之一，解釋了無(wú)癥狀感染者產(chǎn)生的可能原因，為新冠肺炎的早期治療提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。

該工作發(fā)表在2021年的《Cell Reports》上，目前已成為高被引論文。

冠狀病毒家族也很內(nèi)卷

不到20年時(shí)間，新冠疫情是2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS-CoV)和2012年中東呼吸綜合征(MERS-CoV)之后，全球遭受的第三次冠狀病毒疫情。

與“前輩們”不同的是，新冠病毒更狡猾且難對(duì)付。它有兩大“殺手鉗”——高傳染性和高隱蔽性，其突出的表現(xiàn)就在于新冠病毒感染者存在輕度無(wú)癥狀階段。
輕度無(wú)癥狀階段，就是早期感染了病毒卻沒(méi)有明顯癥狀的階段。在這一階段，人體免疫系統(tǒng)受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞中具有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫的作用的“守門(mén)員”——I型和II型干擾素(IFN-α/β，IFN-γ)產(chǎn)生遲滯，多種促炎因子(TNF-α， IL-6 ，IL-1β等)表達(dá)受阻，抗病毒信號(hào)遭到屏蔽。此消彼長(zhǎng)，隨著人體免疫機(jī)能的削弱，新冠病毒得以喘息并大肆增殖。這個(gè)階段的感染者即無(wú)癥狀感染者們，大多沒(méi)有咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，具有非常強(qiáng)的隱蔽性，因而成為新冠病毒隱性傳播的媒介，導(dǎo)致疫情迅速擴(kuò)散。

新冠病毒抑制人體免疫這一現(xiàn)象，早在疫情初期就被北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院曹彬教授團(tuán)隊(duì)，美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)家R. tenOever教授團(tuán)隊(duì)等多個(gè)獨(dú)立研究團(tuán)隊(duì)相繼報(bào)道。然而，相關(guān)的分子機(jī)制尤其是新冠病毒在感染早期如何抑制機(jī)體的天然免疫應(yīng)答，還有待科學(xué)家們探索。

“追捕”與“逃逸”的軍備競(jìng)賽

被病毒入侵后，宿主細(xì)胞會(huì)啟用哪一條天然免疫信號(hào)通路進(jìn)行抗病毒免疫應(yīng)答，識(shí)別并追捕“犯罪分子”；新冠病毒又如何阻礙天然免疫信號(hào)通路的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，削弱宿主細(xì)胞的抗病毒免疫，最終成功地在“警察”眼皮低下“逃逸”？

為了揭開(kāi)這場(chǎng)軍備競(jìng)賽的游戲規(guī)則，浙工大漆楠教授與合作者開(kāi)展了一系列研究。

團(tuán)隊(duì)先是構(gòu)建一系列免疫識(shí)別受體和接頭蛋白缺失的細(xì)胞系，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)新冠病毒感染宿主細(xì)胞后，其RNA被RIG-I識(shí)別并隨即激活MAVS依賴(lài)的免疫信號(hào)通路。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)在新冠病毒感染人原代肺泡上皮細(xì)胞的模型中觀察到現(xiàn)出原形的“犯罪分子”——輔助蛋白ORF9b會(huì)在感染早期，即24小時(shí)內(nèi)快速產(chǎn)生和集結(jié)，在新冠病毒感染早期抑制宿主的天然免疫應(yīng)答，阻礙“細(xì)胞警察”干擾素的產(chǎn)生。

那“犯罪分子”O(jiān)RF9b是怎么作案的呢，漆楠教授介紹道：“ORF9b通過(guò)‘劫持’天然免疫信號(hào)通路的關(guān)鍵因子—NEMO，阻礙它的正常生理功能和活動(dòng)，破壞了信號(hào)通路中重要的一環(huán)，最終影響I型干擾素和促炎因子的產(chǎn)生”。這一機(jī)制得到了美國(guó)著名冠狀病毒學(xué)家、愛(ài)荷華大學(xué)Stanley Perlman教授的認(rèn)同。

充實(shí)自己的“武器庫(kù)”

“這是一場(chǎng)宿主和病毒的共同進(jìn)化的較量，宿主通過(guò)免疫應(yīng)答來(lái)對(duì)抗病毒，病毒通過(guò)各種方式逃逸免疫，道高一尺魔高一丈。”漆楠教授說(shuō)到，“抗病毒沒(méi)有絕佳藥物，不像我們感染了細(xì)菌可以用抗生素來(lái)治療，最有效的方法是注射疫苗并提高自身的免疫力。我們要作好與病毒長(zhǎng)期斗爭(zhēng)的準(zhǔn)備，以預(yù)防為主，同時(shí)不斷充實(shí)機(jī)體免疫的武器庫(kù)。”

漆楠教授還說(shuō)，課題組后續(xù)將圍繞ORF9b等新冠病毒蛋白篩選競(jìng)爭(zhēng)性拮抗多肽和小分子抑制劑開(kāi)展研究，為機(jī)體提供精準(zhǔn)制導(dǎo)的“武器”。

該成果于2021年發(fā)表在Cell子刊《Cell Reports》上，漆楠教授和葉邦策教授，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所張磊砢副研究員為論文的共同通訊作者。浙江工業(yè)大學(xué)博士生吳靜，復(fù)旦大學(xué)青年副研究員石玉衡博士，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所潘曉彥副研究員為論文的共同第一作者。浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王迪教授，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所周溪研究員和邱洋研究員，以及中國(guó)計(jì)量大學(xué)楊科副教授對(duì)該研究提供了幫助。

該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃子課題(2018YFA0900404)，國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31870864)、青年科學(xué)基金項(xiàng)目(31901011)，浙江省省屬高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目(RF-B2020003)，以及長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心抗擊新冠肺炎應(yīng)急科研專(zhuān)項(xiàng)的支持。

浙江工業(yè)大學(xué)長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心漆楠教授博士畢業(yè)于武漢大學(xué)病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，曾在香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院、中科院上海生化與細(xì)胞所工作。他的課題組長(zhǎng)期致力于病毒與宿主天然免疫互作的研究，聚焦“病毒—免疫”，“穩(wěn)態(tài)—免疫”兩大方向，近年來(lái)在Cell Reports、Nature Communications、EMBO J、iScience 等國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多項(xiàng)學(xué)術(shù)成果。

《Cell Reports》是一本致力于報(bào)道整個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的高質(zhì)量研究成果的國(guó)際頂級(jí)期刊。每年收錄文章僅1100篇左右，中國(guó)學(xué)者發(fā)文量?jī)H約占10%。